فرآیند ترمیم زخم :: پلیمرهای زیستی

علیرضا شعبانی
پنجشنبه, ۴ خرداد ۱۴۰۲، ۰۲:۰۴ ب.ظ
۵۰

پوست و مکانیسم ترمیم زخم:

پوست بزرگترین بافت بدن مهره داران اسـت کـه عملکردهای زیادی شامل تنظیم گرما، هدایت حس های فیزیکی و عمل به عنوان سد مکانیکی (برای حفاظت بدن در مقابل هجوم میکروارگانیسم ها و عوامل مضر محیطی از قبیل تابش اشعه، آسیب های مکانیکی و سوختگی های گرمایی و شیمیایی) دارد.

پوست از جمله بزرگ ترین بافت های بدن است کـه به طور دایم در طول زندگی در حال گسترش و نوسازی است.

پوست دارای ساختاری چند لایه است؛ که به طور خلاصه به شرح آن در زیر پرداخته شده است:

1. اپیدرم: خارجی ترین لایه پوست است. شکل و ساختار این لایه پوست را از عفونت، تبخیر سریع آب سطحی و آسیب های مکانیکی و شیمیایی در امان نگه می دارد. در این بخش از پوست، لایه ی نازکی به نام لایه شاخی^[1]که خود شامل چندین لایه مختلف از سلولهای مرده و زنده است، وجود دارد. سلول های اصلی تشکیل دهنده ی این لایه، سلول های مارکل^[2]، کراتینوسیت و ملانوسیت هستند[1]

2. درم: لایه ی بعدی لایه درم است. این لایه از عروق خونی تشکیل شده و بدن را در برابر تنش و کرنش های مختلف محافظت می کند. مهمترین سلول تشکیل دهنده ی این لایه فیبروبلاست است. لایه ی درم خود از دو لایه ی پاپیلار^[3] (لایه ی در هم پیچیده و متصل کننده ی اپیدرم به درم) و رتیکولار^[4] (شامل کلاژن و الیاف رتیکولار) تشکیل شده است[1].

3. لایه هایپودرم^[5]: این لایه به عنوان پیوند دهنده ی بخش درونی بدن از جمله استخوان و ماهیچه با لایه ی درم بوده و شامل الاستین است. سلول های چربی و ماکروفاژها فراوانترین سلول های هایپودرم هستند. شکل (1) نشان دهنده ساختار پوست است[1].

شناخت پوست

شکل 1. ساختار و لایه های تشکیل دهنده ی پوست[1]

محفاظت از پوست به واسطه نقش های زیادی که بر عهده دارد بسیار مهم و مورد توجه قرار گرفته، به خصوص زمانی که آسیبی به پوست وارد می شود ترمیم این آسیب برای ایفای نقش محافظتی پوست از اهمیت بالایی برخوردار است. از جمله آسیب هایی که به پوست وارد می شود ایجاد زخم در آن است که در ادامه تعریف زخم، انواع زخم ها، فرآیند ترمیم آن و راه های کمک به ترمیم سریعتر آن ها آمده است.

تعریف زخم

زخم را می توان به عنوان نقص و یا کاستی در پوست دانست که می تواند در نتیجه آسیب های فیزیکی،گرمایی، وجود بیماری های زمینه ای و یا شرایط فیزیولوژیکی ایجاد شود[2]. زخم ها براساس معیارهای مختلفی از جمله موارد زیر دسته بندی می شوند:

- فرایند ترمیم زخم

- ظاهرزخم

- تعداد لایه های آسیب دیده

براساس تعاریف انجمن بهبود زخم، زخم ها را می توان بر اساس فرآیند و زمان ترمیم به دو دسـته ی زخـم هـای حاد^[6] و مزمن^[7] (ترمیم اغلب طولانی تر و بیش از دوازده هفته) تقسیم بندی کرد. در زخم های حاد بافت آسیب دیده در یک بازه زمانی 8 تا دوازده هفته ای به طور کامل و با کمترین مقدار اسکار^[8] بهبود می یابد. عامل اولیه ایجاد زخم های حاد شامل آسیب های مکانیکی مانند سایش و یا پارگی پوست است که در نتیجـه اصطکاک ناشی از تماس پوست با سطح جسمی سخت ایجاد می شود. آسیب های مکانیکی همچنین زخم های عمقی ای که در نتیجه نفـوذ اجسام تیز مانند چاقو و یا تیغ های جراحی ایجاد می شوند را شامل می شود. دسته دیگر زخم های حاد شامل سوختگی ها و صدمات شیمیایی است[2].

در زخم های مزمن بافت های آسیب دیده به آهستگی بهبود می یابند و در واقع تمایلی به بهبودی در آن ها دیده نمی شود. فرآیند بهبود در این نوع زخم ها در طول دوره زمانی 12 هفته ای تکمیل نشده و زخم معمولا مجددا عود می کند. در این نوع زخم ها به واسطه خونریزی مجدد بافت و یا شرایط فیزیولوژیکی زمینه ای بیمار مانند وجـود بیماری دیابتی، بدخیمی، عفونت و یا رسیدگی اولیه ضعیف فرآیند بهبود زخم دچار اختلال می شود. زخم های مزمن شامل زخم های بستر، زخم های فشاری، زخم های پا (شامل وریدی و یا ایسکمیک) می شود[2].

همچنین زخم ها را میتوان بر اساس تعداد لایه های درگیر و میزان آسیب طبقه بندی کرد. زخمی که لایه ی اپیدرم و لایه های سطحی درم را از بین می برد زخم سطحی^[9] و زمانی که لایه های عمیق تری از لایه ی درم مثل پیاز مو، رگ های خونی و غدد عرق از بین می رود زخم با ضخامت کم نامیده^[10] می شود[3].

همچنین می توان زخم ها را بر اساس میزان مایع ترشح شده به زخم هایی با ترشح بالا^[11] و زخم هایی با ترشح پایین^[12] نیز تقسیم بندی کرد.

فرآیند ترمیم زخم

درمان زخم فرآیندی بیولوژیکی مربوط به پدیده کلی رشد و بازسازی بافت است که طی آن اجزای سلولی و بین سلولی هماهنگ با هم برای بازسازی و جایگزینی بافت آسیب دیده عمل می کنند. فرایند ترمیم زخم را میتوان متشکل از پنج مرحله به هم پیوسته از فرایندهای پیچیده بیولوژیکی و شیمیایی توصیف کرد. این مراحل عبارتند از:

هموستاز (بندآمدن خون)، التهاب، مهاجرت، تکثیرسلولی و بازسازی. برای ترمیم موفقیت آمیز زخم این مراحل باید به ترتیب و در زمان مناسب رخ دهند. عوامل متعددی ممکن است با یکی از این مراحل تداخل داشته باشند و ترمیم زخم را با مشکل روبرو کند[4]. در زیر مراحل ترمیم زخم به طور خلاصه بیان شده است:

الف. هموستاز

خونریزی معمولا بلافاصله پس ازآسیب پوست رخ میدهد و فشار جریان خون از ورود باکتری ها به بافت آسیب دیده جلوگیری میکند. هم چنین با خروج فاکتورهای انعقاد سبب فعال شدن فاز هموستاز می شود. مسیرهای انعقادی داخلی و خارجی منجر به فعال شدن و تبدیل پروترومبین به ترومبین می شوند، که فیبرینوژن را به فیبرین تبدیل می کند. سپس فیبرین به کمک پلاکت ها پلیمریزه می شود و لخته پایداری را تشکیل میدهد. شبکه فیبرینی امکان مهاجرت سلول ها به ویژه سلول های فیبروبلاست را فراهم می کند. لخته تشکیل شده به تدریج خشک شده و پوست زخم ایجاد می شود که حفاظت مکانیکی کافی برای بافت آسیب دیده را فراهم می کند. یکی از اجزاء فعال فاز هموستاز پلاکت ها هستند که در خون حضور دارند که به سرعت در محل آسیب دیده تجمع پیدا کرده و بعد ازتجمع پلاکت ها مقدارزیادی ازسیتوکین ها مانند PDGF(فاکتور رشدی که از پلاکت ها مشتق می شود) در محل آسیب دیده آزادمی شود.PDGF یک نوع سیتوکین قدرتمند است که اعمال زیادی همچون جذب نوتروفیلها به محل زخم را انجام میدهد. نوتروفیل ها بازمانده های سلولی، اجسام خارجی و باکتری ها را پاکسازی می کنند. درواقع نقش اولیه نوتروفیل ها سترون کردن زخم است[5].

ب. التهاب

مرحله التهابی تقریبا هم زمان با هموستاز رخ می دهد و معمولا بین چند دقیقه تا 24 ساعت پس از آسیب بافتی آغاز می شود و حدود سه روز طول می کشد. هدف از این مرحله جلوگیری از عفونت در ناحیه ی زخم است. آزاد شدن ترشحات غنی از پروتئین به محل آسیب دیده سبب رهایش هیستامین و سروتونین و به دنبال آن سبب گشاد شدن رگ های خونی می شود. نوتروفیل ها از رگ های خونی مجاور به محل آسیب دیده مهاجرت کرده و با ورود به محل آسیب دیده شروع به بلعیدن سلول های مرده و پا سازی محل زخم می کنند. نوتروفیل ها همچنین با ترشح مواد سمی مانند لاکتوفرین^[13]،کاتپسین^[14] و ... منجر به از بین بردن میکرو ارگانسیم ها و باکتری ها می شوند. اما حضور آنها مدت زیادی طول نمی کشد و ماکروفاژها در محل زخم حدود 48 ساعت پس از آسیب بافتی ظاهر می شوند. ماکروفاژها به پاکسازی بافت آسیب دیده و باکتری ها ادامه می دهند و هم چنین فاکتورهای رشد متعددی را ترشح می کنند. ماکروفاژها سبب ترشح بیش از 20 سیتوکین و فاکتور رشد متفاوت می شوند. ماکروفاژها در مدت 48 تا 72 ساعت به بیشترین غلظت خود در محل زخم می رسند. این سلول ها با گرفتن پیغام های شیمیایی توسط پلاکت ها و سلول های مرده به ناحیه زخم می رسند. ماکروفاژها از طریق فاکتورهای رشد TGF-β منجر به تحریک رگ زاییو ایجاد بافت گرانوله شده^[15] می شوند. لنفوسیت ها پس از 72 ساعت در محل زخم ظاهر شده و در تولید ماتریس بیرون سلولی^[16] (ECM) و بازیابی کلاژن نقش اساسی دارند. طولانی شدن مرحله ی تورم به معنای آسیب بیشتر به بافت و تبدیل زخم به زخم مزمن است[5].

پ. مهاجرت

در این مرحله حرکت سلول های مخاطی و فیبروبلاست از نواحی مجاور بخش آسیب دیده رخ می دهد[5].

ت. تکثیرسلولی

دراین مرحله بافت گرانولی به همراه رگ های خونی و لنفی در محل زخم رشد می کنند. فیبروبلاست ها، پس از تقسیم سلولی و تکثیر، سنتز و ترشح فرآورده های ماتریس بیرون سلولی مانند کلاژن را آغاز می کنند. سلول های فیبروبلاست با سنتز کلاژن سبب استحکام و شکل دهی پوست آسیب دیده می شوند. سلول های فیبروبلاست با سنتز کلاژن نقش کلیدی را در این مرحله ایفا می کنند. تشکیل مجدد بافت مخاطی با مهاجرت سلول های مخاطی در ترمیم بافت آسیب دیده بسیار ضروری است. زیرا از حمله میکروارگانیسم ها و از دست رفتن مایعات بافت آسیب دیده جلوگیری می کند. از آنجایی که مهاجرت سلول های مخاطی از طریق سطح بافت آسیب دیده رخ می دهد، بنابراین نوع سطح زخم در تسریع این مهاجرت تاثیرگذار است. سطح مرطوب زخم این امر را تسریع می کند؛ در حالی که سطوح خشک به عنوان مانع عمل می کنند. بنابراین هدف اصلی از طراحی زخمپوش های مرطوب تسریع تشکیل مجدد بافت مخاطی است. در روز پنجم حداکثر مقدار از رگ های خونی و بافت کلاژنی تشکیل می شود. تکثیر سلول های فیبروبلاست و سنتز کلاژن بیش از دو هفته ادامه می یابد[5].

ث. تجدید ساختار

ماتریس خارج سلولی (ECM)، داربستی است که سلول ها را در پوست سالم و زخمی نگه می دارد. ماتریس بیرون سلولی، دینامیک است و در طی ترمیم به طور پیوسته دچار تغییر ساختار می شود. نحوه تنظیم تغییر ساختار به خوبی شناخته نشده است، اما به طور ساده به صورت تعادل بین سنتز، رسوب و تجزیه تعریف می شود. پیامد نهایی ترمیم زخم در پستانداران، تشکیل اسکار است. اسکار از لحاظ شکلی، به صورت فقدان سازمان دهی بافت در مقایسه با ساختار بافت نرمال اطراف توصیف و با رسوب بی نظم و آشفته کلاژن مشخص می شود. فیبرهای کلاژنی جدید ترشح شده توسط فیبروبلاستها در روز سوم پس از ایجاد زخم ظاهر می شوند. با تشکیل ماتریکس کلاژنی، فیبرهای متراکم بسته بندی شده زخم را پر می کنند. الگوهای کلاژن در اسکار به صورت فیبرهای متراکم بسته بندی شده است و به شکل الگوی شبکه ای که در بافت سالم دیده می شود نمی باشد.

در طی تغییر در ساختار، زخم ها با مرور زمان سفت تر می شوند. استحکام کششی زخم از یک تا 8 هفته بعد از ایجاد زخم، به سرعت افزایش می یابد. پس از آن استحکام کششی با سرعت کمتری افزایش می یابد و در مطالعات جانوری، ثابت شده که تا 1 سال بعد از ایجاد زخم استحکام همچنان افزایش پیدا می کند. البته استحکام کششی پوست زخمی در بهترین حالت تنها به حدود 80% میزان پوست سالم می رسد. نتیجه نهایی ترمیم بافت، اسکار است که شکننده بوده و انعطاف پذیری آن کمتر از پوست نرم است و فاقد زواید پوستی مانند فولیکول مو یا غدد عرق است. فایده اصلی اسکار، بازگشت مجدد و سریع یکپارچگی بافت است[5]. به طور خلاصه روند ترمیم زخم را می توان در شکل (2) نشان داد[2].

فرآیند ترمیم زخم

شکل 2. خلاصه ای از روند ترمیم زخم به روایت تصویر

فرآیند بهبود زخم مرطوب

برای بحث در رابطه با فرایند بهبود زخم مرطوب ابتدا تعریف مایع ترشح شده از زخم که باعث مرطوب شدن زخم است بیان می شود. توماس^[17] مایع ترشح شده از زخم را این گونه توصیف می کند: یک عبارت عمومی که به مایع تولید شده از زخم های مزمن، حاد و یا دیگر آسیب ها بعد از مرحله هموستازی داده می شود و در اصل خونی است که سلول های قرمز و پلاکت ها را نداشته باشد[6].

مایع ترشح شده یکی از اجزای کلیدی در کل مراحل ترمیم زخم است که باعث مرطوب نگه داشتن زخم می شود . مایع ترشح شده همچنین با تامین مواد مغذی شرایط را برای مهاجرت و میتوز سلول های اپی تلیال مناسب میکند. علاوه بر این مایع ترشح شده با تامین لئوکوسیت ها به جلوگیری از رشد باکتری ها و ایجاد عفونت در محل زخم کمک می کند. به همین دلیل مرطوب نگه داشتن بستر زخم امروزه به صورت گسترده ای به عنوان ایده آل ترین محیط برای بهبود و ترمیم موثر زخم مورد پذیرش قرار گرفته است[7]. به صورت کلی برای محافظت از زخم در برابر شرایط بیرونی و جلوگیری از نفوذ عوامل خارجی و تسـریع دربهبود، پانسمان کردن و پوشاندن زخم همواره مورد توجه بوده است. در گذشته تصور بر این بود که برای بهبود روند درمان زخم، بستر زخم بایستی خشک نگه داشته شود ولی امروزه مشخص شده است که زخم ها در یک محیط استریل، گرم و مرطوب به نحو مطلوب تر و در زمان کمتری بهبود و ترمیم می یابند. در واقع پوشاندن و مرطوب نگه داشتن زخم بدون ایجاد عفونت، از نکروز ناشی از اتلاف آب بدن و در نتیجه تاخیر در ترمیم جلوگیری می کند[7, 8]. زخم مرطوب عاری از عفونت، محیطی غنی از گلبول های سفید، آنزیم ها، سیتوکین ها و فاکتورهای رشد مفید برای ترمیم زخم، ایجاد می کند که هر یک کارکرد مثبتی در جهت بهبود روند درمان زخم خواهند داشت، که در زیر نحوه عملکرد آن ها آورده شده است:

آنزیم های ترشح شده از گلبول های سفید (لوکوسیت ها) باعث دبریدمان اتولیتیک^[18] بافت نکروز شده ی زخم ها می شود. دبریدمان اتولیتیک، با این پانسمان ها معمولا 72 تا 96 ساعت پس از ایجاد زخم، رخمی دهد. بنابراین زخم را تمیز و برای فاز ترمیم آماده می کند و احتمال وقوع عفونت در سطح زخم را کاهش می دهد.
فاکتورهای رشد موجود در زخم مرطوب، منجر به فیبروپلازی (مهاجرت فیبروبلاست ها، تکثیر و ترشح ماده زمینه ای) و گسترش بافت اپی تلیال می شوند.
سیتوکین ها که پپتیدهای پیام بر هستند با عملکرد موضعی خود باعث تحریک مهاجرت و فعال شدن ماکروفاژها و نوتروفیل ها در زخم می شوند.
افزایش رگ زایی و سنتز بافت های متصل کننده،

به صورت کلی فواید ترمیم زخم مرطوب عبارتند از[7, 8]:

پیشگیری ازتشکیل لخته که می تواند گلبول های سفید را به دام بیندازد و از مشارکت آنها در اجرای اعمال مهم خود در ترمیم زخم جلوگیری کند.
کاهش pH محیط که تأثیر منفی بر باکتری ها دارد.
پیشگیری از حمله باکتری های خارجی به سطح زخم،
گسترش بافت اپی تلیال با سرعت بیشتر،
تسریع (کوتاه شدن) فاز التهابی و تکثیری و پیشرفت سریع تر به سمت فاز تغییر ساختار،

وجود مایع ترشح شده زمانی که حجم آن افزایش یافته و غیر قابل مدیریت باشد و همچنین زمانی کـه محتوای آن تغییر پیدا کند مشکل ساز می شود. وقتی که مقدار مایع ترشح شده به صورت موثری مدیریت نشده می تواند منجر به بروز مشکلاتی مانند لاغری پوست اطراف زخم، تاخیر در بهبود، بو، عفونت و افزایش نیاز به تعویض زخم پوش شود. تولید بیش از اندازه مایع ترشح شده از زخم همچنین باعث ناراحتی بیمار شده و به واسـطه داشتن بار مالی زیاد مراقبت های بهداشتی را برای بیمار طاقت فرسا می کند[9, 10].

مدیریت موثر مایع ترشح شده ی زخم با استفاده از زخم پوش های مناسب برای انواع زخم ها می تواند باعث کاهش زمان بهبود زخم، جلوگیری از عفونت، کاهش لاغری پوست اطراف زخم، کاهش هزینه ها و بهبود کیفیت زندگی بیمار شود. امروزه زخم پوش ها یک قسمت مهم از سامانه های دارویی و پزشکی در مراقبت از زخم هستند. در گذشته و به صورت مرسوم با استفاده از پوشش هایی مانند بانداژهای سنتزی و یا طبیعی مانند پشم پنبه و گازهای پانسمان با درجات متفاوت توانایی جذب، زخم ها مدیریت می شدند. نقش اولیه آن ها خشک نگه داشتن زخم از طریق تبخیر یا جذب مایع ترشح شده زخم و جلوگیری از ورود باکتری های مضر به درون زخم است. این دسته از پوشش ها به واسطه قیمت پایین تر امروزه نیز مورد استفاده قرار می گیرند.

وقتی مطالعات نشان داد که سرعت ترمیم زخم در صورت مرطوب نگه داشتن زخم افزایش می یابد، استفاده از زخم پوش هایی که توانایی مدیریت مایع مترشحه زخم را داشته و در عین حال زخم را مرطوب نگه دارد به صورت گسترده ای مورد توجه قرار گرفت. امروزه ثابت شده است که فراهم کردن محیط مرطوب در محل زخم باعث افزایش اپیتلیوم مجدد، افزایش فعالیت ماکروفاژها و فیبروبلاست، کاهش درد و کاهش تعویض زخم پوش ها (کاهش هزینه ها) می شود. بنابراین با آشکار شدن این مزایا ساختن زخم پوش هایی که چنین شرایط مناسبی را فراهم کند بسیار مورد توجه قرار گرفته است[11].

[1] E. Proksch, J.M. Brandner, J.M. Jensen, The skin: an indispensable barrier, Experimental dermatology 17(12) (2008) 1063-1072.

[2] G.C. Gurtner, S. Werner, Y. Barrandon, M.T. Longaker, Wound repair and regeneration, Nature 453(7193) (2008) 314-321.

[3] K. LeBlanc, S. Baranoski, Skin Tears: State of the Science: Consensus Statements for the Prevention, Prediction, Assessment, and Treatment of Skin Tears:©, Advances in skin & wound care 24(9) (2011) 2-15.

[4] D. Nguyen, D. Orgill, G. Murphy, The pathophysiologic basis for wound healing and cutaneous regeneration, Biomaterials for treating skin loss, Elsevier2009, pp. 25-57.

[5] S.a. Guo, L.A. DiPietro, Factors affecting wound healing, Journal of dental research 89(3) (2010) 219-229.

[6] Y. Qin, Advanced wound dressings, Journal of the Textile Institute 92(2) (2001) 127-138.

[7] D. Okan, K. Woo, E.A. Ayello, G. Sibbald, The role of moisture balance in wound healing, Advances in skin & wound care 20(1) (2007) 39-53.

[8] J.S. Boateng, K.H. Matthews, H.N. Stevens, G.M. Eccleston, Wound healing dressings and drug delivery systems: a review, Journal of pharmaceutical sciences 97(8) (2008) 2892-2923.

[9] T. Young, Surgical dressings and wound management, 2011.

[10] D. Queen, H. Orsted, H. Sanada, G. Sussman, A dressing history, International wound journal 1(1) (2004) 59-77.

[11] L.I. Moura, A.M. Dias, E. Carvalho, H.C. de Sousa, Recent advances on the development of wound dressings for diabetic foot ulcer treatment—A review, Acta biomaterialia 9(7) (2013) 7093-7114.

برگرفته شده از رساله ی دکترا "دکتر رضا قریبی" تحت عنوان "تهیه و ارزیابی عملکرد برون تنی و درون تنی زخم پوش های نانوکامپوزیتی فعال الکتریکی و ضدباکتری بر پایه پلی یورتان"

[1] Stratum corneum

[2] Markel

[3] Papillary region

[4] Reticular region

[5] Hypoderm

[6] Acute Wound

[7] Chronic Wound

[8] Scar

[9] Superfacial Wound

[10] Partial Thickness Wound

[11] ‌‌High Exuding Wound

[12] Low Exuding Wound